Promotie L. (Lucia) Giannini

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift:

Frontotemporale dementie (FTD) is momenteel een ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte, bestaand uit een spectrum van klinische syndromen en onderliggende neuropathologieën. Elke type neuropathologie wordt gekenmerkt door opstapeling van een specifiek eiwit (tau, TDP-43) in de hersenen. Deze eiwitten kunnen niet gemakkelijk gedurende het leven worden gedetecteerd en het type eiwit hangt ook niet duidelijk samen met het klinische beeld. Dit verhindert een juiste diagnose van de ziekte. Dit proefschrift draagt bij aan het verbeteren van de diagnostiek van FTD, door het bestuderen van hersenweefsel van overleden patiënten met FTD en bloedbiomarkers in familieleden die drager zijn van genetische varianten geassocieerd met FTD. Ten eerste ontdekken we via pathologische onderzoeken dat de twee belangrijkste onderliggende neuropathologieën, TDP-43 en tau, een verschillende regionale verdeling vertonen in de hersenen van patiënten met FTD. Zelfs binnen dezelfde neuropathologie constateren we echter heterogene pathologische profielen, zoals bij tau-pathologie geassocieerd met varianten in het MAPT-gen. Bovendien vinden we opstapeling van ijzer, een teken van ontsteking in de hersenen, in twee verschillende genetische subtypes van FTD (met varianten in het MAPT-gen en C9orf72-gen). Ook identificeren we disfunctie van de hersenvaten als een centraal ziektemechanisme bij TDP-43-pathologie, geassocieerd met varianten in het GRN-gen. Ten slotte bestuderen we bloedbiomarkers die wijzen op neuronaal verlies. We vinden dat de lichte keten van het neurofilament-eiwit (afgekort NfL) nuttig is om het vroege stadium van genetische FTD te herkennen. Daarnaast identificeren we veranderde methylering van het celvrije DNA als een potentiële marker van neuronale celdood vóór het ontstaan van de klachten.