Promotie D.N. (Diana) Tran

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift:

Deze thesis onderzoekt de pathogenese van infecties met het herpes simplex-virus (HSV) en het mazelenvirus (MV) in de hersenen. HSV is de belangrijkste oorzaak van virale encefalitis en leidt tot ernstige neurologische gevolgen, terwijl MV in de hersenen kan persisteren en
zeldzame maar verwoestende complicaties kan veroorzaken, zoals subacute scleroserende panencefalitis (SSPE). Ondanks vooruitgang in antivirale behandelingen blijft het begrip van hoe deze virussen de hersenen binnendringen en daar blijven voortbestaan onvolledig. Dit onderzoek maakt gebruik van verschillende experimentele modellen—waaronder genetisch gemodificeerde muizen, humane organotypische hersenschijfkweken (OBSC’s) en
hersenschijfkweken van niet-humane primaten—om viraal neurotropisme, immuunreacties en neuropathologische consequenties te bestuderen.
Om HSV-infecties te modelleren, beschrijft Hoofdstuk 2 het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen om virus-geïnduceerde apoptose in de hersenen te bestuderen. De resultaten laten zien dat HSV immuungemedieerde celdood via de cGAS/STING-route induceert, waarbij voornamelijk microglia worden aangetast. Analyse van hersenweefsels van patiënten met herpes simplex-encefalitis (HSE) bevestigde de aanwezigheid van apoptotische markers, wat de rol van microglia in de neuropathogenese van HSV versterkt. Echter, soortspecifieke immuunreacties en structurele verschillen in de hersenorganisatie benadrukken de beperkingen van muismodellen bij het bestuderen van humane herseninfecties. Om deze beperkingen te overkomen, onderzoekt Hoofdstuk 3 humane foetale OBSC’s als model voor HSV-1- en HSV-2-infecties. De resultaten toonden aan dat HSV bij voorkeur neuronen en astrocyten infecteert, waarbij necroptose in plaats van apoptose wordt geïnduceerd. In tegenstelling tot het muismodel werd necroptose gemedieerd door receptor-interacting proteïnekinasen 1 en 3 (RIP1/RIP3), met een sterke pro-inflammatoire respons, gekenmerkt door verhoogde niveaus van TNF-α en IL-6. Dit suggereert dat OBSC’s een relevanter model vormen voor de studie van vroege HSV-infecties en de immuunrespons in de menselijke hersenen. Voortbouwend op de mogelijke link tussen HSV en neurodegeneratie, onderzoekt Hoofdstuk 4 of HSV bijdraagt aan de pathologie van de ziekte van Alzheimer (AD). Hersen monsters van HSE- en AD-patiënten, inclusief een AD-hersenmonster met een gelijktijdige HSV-infectie, werden geanalyseerd op ophopingen van amyloïd-β (Aβ) en gefosforyleerd tau (pTau). De bevindingen toonden geen significante toename van Aβ of pTau in HSV-geïnfecteerde hersengebieden, wat suggereert dat een acute HSV-infectie op zichzelf waarschijnlijk geen directe oorzaak is van AD. Echter, de inflammatoire respons was verhoogd in HSV-geïnfecteerde AD-hersenen, wat wijst op een mogelijke rol bij het verergeren van neurodegeneratieve processen. Deze bevindingen dagen de hypothese uit dat HSV direct AD-pathologie aandrijft, maar laten de mogelijkheid open dat chronische of terugkerende HSV-infecties bijdragen aan ziekteprogressie op de lange termijn. Gezien de uitdagingen bij het bestuderen van MV-neuropathogenese in mensen, onderzoekt Hoofdstuk 5 het gebruik van hersenschijfkweken van niet-humane primaten (NHP) en carnivoren (hond en fret) als alternatieve modellen. De studie toonde aan dat MV efficiënt neuronen, oligodendrocyten en microglia infecteerde, met een neurotropisme vergelijkbaar met dat van het hondenziektevirus (CDV), een verwant morbillivirus. Deze resultaten benadrukken het potentieel van NHP- en carnivore hersenschijfkweken voor de studie van
morbillivirusinfecties en hun impact op het centrale zenuwstelsel. Al met al onderstreept deze thesis het belang van het selecteren van geschikte experimen
tele modellen voor de studie van virale herseninfecties. Hoewel muismodellen waardevolle inzichten bieden in immuunmechanismen en patiëntmonsters helpen bij het begrijpen van late HSV-infecties, weerspiegelen humane OBSC’s nauwkeuriger vroege HSV-infecties, terwijl NHP-hersenschijfkweken een veelbelovend platform bieden voor onderzoek naar MV-persistentie en neurovirulentie. Daarnaast bieden de bevindingen nieuwe perspectieven op de mogelijke rol van HSV in neurodegeneratie en benadrukken ze de noodzaak van verder onderzoek naar chronische infecties en ontstekingsgedreven neurodegeneratieve mechanismen. De vooruitgang in humane modellen en longitudinale studies zal cruciaal zijn om de complexiteit van virale herseninfecties en hun langetermijngevolgen voor de neurologische gezondheid verder te ontrafelen.