Promotie A.C.J. (Amy) van der List

Korte samenvatting over het doel van het proefschrift:

Dit proefschrift markeert de eerste uitgebreide verkenning van de donor-reactiviteit van T-cellen in relatie tot de ontvangersleeftijd in niertransplantatiepatiënten. De toepassing van de CD137-assay, gebaseerd op kortetermijnstimulatie met donorantigen, stelde ons in staat veranderingen in donor-reactieve T-cellen uit het perifere bloed te identificeren. Middels single-cell technieken op zowel proteïne- (flowcytometrie) als RNA-niveaus (single-cell RNA-sequencing) hebben we het fenotype en de functie van donor-reactieve T-cellen voor en na transplantatie uitgebreid gekarakteriseerd. Inclusie van een derde-partij controle bevestigde donor-specifieke effecten binnen elke studie. Onze bevindingen onthullen dat de ontwikkeling van donortolerantie (DSH) in T-cellen van stabiele niertransplantatiepatiënten voornamelijk wordt toegeschreven aan de specifieke verwijdering van polyfunctionele donor-reactieve CD4+ T-cellen via activering-geïnduceerde celdood (AICD), in combinatie met een verlies van proliferatie na stimulatie met donor-antigeen. Deze specifieke celbevolking blijkt een risicofactor te zijn, waarbij een hoge frequentie van deze cellen vóór transplantatie geassocieerd is met acute TCMR. Opmerkelijk is dat we voor het eerst aantonen dat leeftijdsgerelateerde beperking van IL-2-signalering leidt tot verminderde proliferatie van CD8+ T-cellen. Samengevoegd met een lagere frequentie van polyfunctionele CD4+ T-cellen bij stimulatie met alloantigeen, geassocieerd met veroudering, zou dit het verminderde risico op acute afstoting bij ouderen kunnen verklaren. Deze bevindingen benadrukken de cruciale rol van de analyse van donor-reactieve T-cellen op individueel celniveau bij het begrijpen van post-transplantatiemechanismen, met belangrijke implicaties voor klinische monitoring en toekomstig onderzoek. Het onderzoek heeft bijgedragen aan een dieper begrip van hoe veroudering en transplantatie samenhangen met de ontwikkeling van donortolerantie, en biedt potentieel inzicht voor de optimalisatie van immunosuppressieve medicatie.