Promotie E. (Elena) Perenthaler

Proefschrift in het kort:

Neuronale ontwikkelingsstoornissen komen veelvuldig voor bij kinderen, en kunnen leiden tot problemen van de motorische of taal spraak ontwikkeling, gedragsproblemen en soms epilepsie. Er zijn vele oorzaken voor deze soms ernstige aandoening bekend, variërend van intoxicaties en omgevingsfactoren, tot genetische oorzaken. Het stellen van een genetische diagnose is zeer belangrijk, omdat dit de vraag van ouders beantwoord wat de oorzaak van de aandoening van hun kind is, maar ook omdat het uitleg en counseling mogelijk maakt, opties biedt voor reproductieve besluiten en omdat het therapie mogelijk maakt die de symptomen bij de wortel aanpakt, precision medicine. Ondanks het belang van het stellen van een genetische diagnose, slagen we er heden ten dage maar in om minder dan 50% van de patiënten genetisch te diagnosticeren. Er zijn dus een groot aantal patiënten die geen genetisch diagnose hebben, en daarvoor de voordelen van een genetische diagnose mislopen. 

De huidige genetische diagnostiek focust op genen. Dit zijn stukken DNA die coderen voor een bepaalde erfelijke eigenschap, een eiwit. De mens heeft hier ongeveer 20.000 van, maar te samen maken zij maar zo’n 2% van alle DNA bouwstenen op. Het overgrote deel van het genoom van de mens bestaat namelijk uit DNA bouwstenen die niet direct coderen voor eiwit coderende genen. Terwijl vroeger lang werd gedacht dat dit niet coderende genoom “Junk DNA” is, wat geen functie had, is de laatste jaren steeds meer duidelijk geworden dat het belangrijke schakelaar bevat. Deze schakelaar zorgen ervoor dat genen op het juiste moment worden aan of uit geschakeld. Dit is belangrijk. Als er fouten in de schakelaars zitten, gaat een gen niet meer goed aan, en kan dat leiden tot ziekte. Deze schakelaars worden echter tot nu toe nog weinig onderzocht in de kliniek, omdat het lastig is om deze te vinden. 

Mijn proefschrift focust op het ontdekken van nieuwe oorzaken van neuronale ontwikkelingsstoornissen. Zowel deze die door nog niet eerder met ziekte in verband gebrachte genen te maken hebben, maar ook met de schakelaars die genen aan en uit kunnen zetten. Uit de verschillende vindingen van mijn proefschrift, verdienen twee bijzondere aandacht. 
Als eerste ben ik er in geslaagd om een nieuwe genetische oorzaak van een ernstige vorm van epilepsie te ontdekken, veroorzaakt door afwijkingen in het gen UGP2. Beginnende bij een enkele onopgeloste patiënt uit het Erasmus MC, heb ik, met behulp van moleculaire technieken, zebravissen, stam cellen en modellen voor de hersenontwikkeling kunnen aantonen dat één specifieke verandering in het UGP2 gen de oorzaak van deze nieuwe ziekte is, welke anderen inmiddels Barakat-Perenthaler syndroom hebben genoemd. Inmiddels zijn er wereldwijd zo’n 40 kinderen met deze ernstige aandoening bekend. Het bijzondere is dat deze allen verre familie van elkaar zijn, met een gemeenschappelijke voorouder die zo’n 600 jaar geleden in Azië moet hebben geleefd. Via de VOC is deze genetische variant in de Nederlandse populatie geïntroduceerd. Inmiddels heeft mijn onderzoek de eerste stappen kunnen zetten tot het ontwikkelen van een nieuwe therapie voor deze ernstige aandoening. 

Als tweede belangrijke vinding heb ik nieuwe technologie ontwikkelt en toegepast, die het mogelijk maakt om schakelaars in het niet-coderende genoom beter te vinden, en hun activiteit te bepalen. Dit heeft bijgedragen aan een grote atlas van die schakelaars die van belang zijn voor de hersenontwikkeling. Met deze atlas kan nu bij patiënten worden gezocht voor genetische afwijkingen binnen die schakelaars, om zo alsnog een diagnose te kunnen stellen en de oorzaak van hun ziekte vast te kunnen stellen. Dit zal in de toekomst bijdragen aan verbeterde diagnostiek voor patiënten met neuronale ontwikkelingsstoornissen, maar zal ook helpen bij het diagnosticeren van andere genetische aandoeningen. 
Te samen met de verdere moleculaire functionele studies zoals beschreven in mijn proefschrift, heeft dit proefschrift geleidt tot nieuwe belangrijke kennis omtrent het ontstaan van neuronale ontwikkelingsstoornissen.