Promotie E.J.M. (Eline) Bertrums

Hieronder volgt een korte samenvatting over het proefschrift:

Alle cellen van het menselijk lichaam bevatten DNA, dat gekopieerd wordt naar de dochtercellen tijdens een celdeling. Gedurende dit proces kunnen fouten, ofwel ‘mutaties’, ontstaan. Een deel van deze mutaties zijn kankerveroorzakende mutaties. Bij het ouder worden ontstaan steeds meer mutaties, wat verklaart dat ouderen een hoger risico hebben op kanker. Echter, ook kinderen ontwikkelen kanker, en sommige kankersoorten komen vaker voor in kinderen vergeleken met jongvolwassenen. In dit proefschrift bestuderen we de klonale evolutie van verschillende typen myeloïde leukemie.

Om het ontstaan van leukemie bij kinderen beter te begrijpen hebben we leukemie in patiënten met Downsyndroom bestudeerd. Patiënten met Downsyndroom hebben een hogere kans op leukemie, en in het geval van acute myeloïde leukemie (AML) wordt dit vaak voorafgegaan door voorbijgaande leukemie op de neonatale leeftijd. Deze voorbijgaande leukemie komt in zeldzame gevallen ook voor in neonaten zonder Downsyndroom, en we hebben dit fenomeen bestudeerd door middel van een internationale samenwerking waarin we data hebben verzameld van deze patiënten. Met behulp van deze data en een panel van experts konden we een richtlijn samenstellen om artsen te helpen in het proces van adequate diagnose en behandeling van patiënten met neonatale myeloproliferatieve ziekte.

AML bij kinderen wordt voornamelijk geclassificeerd en gestratificeerd voor behandeling naar aanleiding van onderliggende genetische afwijkingen. In dit proefschrift hebben we een subgroup van AML-patiënten met een slechtere prognose bestudeerd, namelijk kinderen met AML met een NUP98 fusie. In deze categorie patiënten bleek het gen dat gefuseerd is met het NUP98 gen bepalend voor de AML-karakteristieken. Binnen deze patiëntencategorie vonden we een kleinere subset van patiënten die een betere overleving hadden, namelijk patiënten die naast een NUP98-KDM5A fusie in de AML ook een afwijking hadden in chromosoom 13.

Om verder naar AML-patiënten met verschillende onderliggende translocaties te kijken, hebben we in verschillende patiënten het DNA van leukemische blasten en bloed(stam)cellen bestudeerd door middel van genoomsequensing. Zo ontdekten we dat normale bloedcellen in deze subset van patiënten de kankerveroorzakende genetische afwijkingen delen met de leukemische blasten. Deze genetische afwijkingen waren al jaren voor de diagnose AML aanwezig, wat betekent dat mogelijk andere, niet-genetische, factoren meespelen in het ontwikkelen van AML

Tenslotte hebben we onderzoek gedaan naar therapie-gerelateerde myeloide leukemie (ofwel therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmata; t-MN), wat voorkomt in kinderen nadat ze zijn blootgesteld aan chemotherapie voor het behandelen van een eerste kanker of andere ziekte. In deze patiënten hebben zowel de leukemische blasten als de normale bloedstamcellen veel meer mutaties dan individuen van dezelfde leeftijd die niet zijn blootgesteld aan chemotherapie. Daarnaast hebben verschillende chemotherapieën een verschillende invloed op het DNA, waarbij sommige chemotherapie alleen delende cellen beïnvloed (zoals thiopurine) en andere chemotherapie alle cellen (zoals cisplatinum). In kinderen kan chemotherapie direct leiden tot de kankerdrijvende mutaties die t-MN veroorzaken. Echter, in kinderen met al aanwezige TP53 mutaties is het ontstaansmechanisme vergelijkbaar met dat in volwassenen, waar de cel die t-MN veroorzaakt al aanwezig is voor de start van chemotherapie. 

In conclusie, het onderzoek beschreven in deze thesis geeft nieuwe inzichten in het ontstaan van myeloïde maligniteiten bij kinderen.