Promotie F.M.P. (Fabian) Kaiser

Samenvatting:

Aangeboren immuunafwijkingen (inborn errors of immunity, IEI) zijn een heterogene groep ziekten met een breed klinisch spectrum, waaronder terugkerende infecties, auto-immuniteit, auto-inflammatie, allergie en kanker. IEI worden meestal veroorzaakt door monogenetische kiembaanmutaties die leiden tot gain-of-function of loss-of-function van het gecodeerde eiwit. Soms kunnen IEI ook ontstaan als gevolg van zeer complexe interacties van ziekte-veroorzakende genvarianten met bijkomende genetische en omgevingsfactoren. Bovendien veroorzaken verschillende IEI-genen ook symptomen in andere orgaansystemen dan het immuunsysteem, zoals het zenuwstelsel. Het spectrum van genotypische (welke genen betrokken zijn) en fenotypische (welke ziekteverschijnselen er zijn) verschijnselen van IEI varieert dus sterk, soms zelfs tussen patiënten met hetzelfde onderliggende genetische defect. In dit proefschrift ontrafelen we delen van deze verbazingwekkende genotypische en fenotypische complexiteit door een nieuwe IEI te beschrijven, nieuwe mechanistische inzichten te presenteren in een bekende IEI, neuropsychiatrische kenmerken van patiënten met IEI te verbinden met hun onderliggende genetische defect, en een nieuwe hypothese te belichten betreffende de genetische redding van IEI door somatische mozaïeke herstelvarianten in het gemuteerde gen.