Promotie M. (Manzhi) Zhao

Chronische antigeen stimulatie drijft CD8+ T-cellen naar een disfunctionele staat van uitputting, wat gedocumenteerd is in een scala van chronische infectieziekten en kanker. Gedurende chronische antigeen stimulatie ontwikkelen CD8+ T-cellen geleidelijk uitputtings-gerelateerde kenmerken zoals de verhoogde expressie van diverse inhiberende receptoren, een geordend verlies van het vermogen om cytokines te produceren, een afnemende mogelijkheid om te vermeerderen en tot slot een toenemende neiging tot apoptose. Epigenetische modificaties en transcriptionele veranderingen liggen ten grondslag aan deze fenotypische en functionele veranderingen. Het vergroten van onze kennis over CD8+ T-cel uitputting heeft verschillende differentiatie stadia van uitgeputte T-cellen onthuld, zoals een voorstadium van uitgeputte T-cellen en een staat van terminale uitgeputte T-cellen. Uitgeputte T-cellen in het voorstadium hebben nog steeds een stamcel-achtige mogelijkheid om te vermeerderen, en kunnen verder differentiëren in terminaal uitgeputte T-cellen, terwijl terminaal uitgeputte T-cellen slechts een gelimiteerde cytokineproductie en cytotoxische capaciteit behouden. Vanwege de kritische functie van cytotoxische T-cellen in het elimineren van virale infecties en tumoren is het voorkomen van of het omkeren van T-cel uitputting een groot onderzoeksdoel geworden in het onderzoeksveld van infectieziekten en tumorimmunologie, met name nadat immuun checkpoint blokkade therapieën enorme voordelen hebben opgeleverd voor de behandeling van kanker. Echter, tot op heden zijn de factoren die T-cel uitputting kunnen omkeren of voorkomen grotendeels onbekend. De zoektocht om deze factoren te identificeren heeft ons gemotiveerd om een reeks studies te beginnen om modulatoren van T-cel uitputting te vinden. In dit proefschrift introduceren we eerst de huidige kennis over T-cel uitputting en beschrijven we de kenmerken en de factoren die T-cel uitputting veroorzaken, alsmede de potentiële klinische toepassingen die verband houden met uitputting van T-cellen voor de behandeling van verschillende soorten ziekten.

De promoties vinden, in verband met het coronavirus, niet op de gebruikelijke wijze publiekelijk plaats in de Senaatszaal of in de Professor Andries Queridozaal. De kandidaten zullen hun proefschrift in een klein gezelschap of online verdedigen.