Promotie M. (Marvin) van Toorn

Samenvatting:

De erfelijke informatie in ons DNA is van cruciaal belang voor de menselijke fysiologie. De integriteit van het genoom wordt echter voortdurend op de proef gesteld door verschillende bronnen van DNA-schade, waardoor vitale DNA-transactieprocessen zoals transcriptie en replicatie in gevaar komen. Cellen hebben meerdere DNA-reparatiemechanismen, zoals nucleotide excisie herstel (NER), ontwikkeld om de nadelige gevolgen van DNA-schade tegen te gaan. NER is gespecialiseerd is in het verwijderen van een grote verscheidenheid aan helix-verstorende DNA-schades. Tijdens NER worden DNA-schades eerst herkend, waarna deze worden geverifieerd, verwijderd door dubbele incisie in het beschadigde DNA en uiteindelijk wordt het resulterende enkelstrengs DNA-door opgevuld door herstelsynthese en ligatie. Hoewel de beginfasen van NER goed worden begrepen, blijven betrokken factoren en de regulatie van latere NER fases, vooral nadat incisie van het beschadigde DNA heeft plaatsgevonden, nog onduidelijk. In dit proefschrift hebben we ons daarom gericht op de regulatie van deze late stappen van NER. We identificeerden twee nieuwe spelers in dit proces, HLTF en ATAD5-RLC, die efficiënte NER mogelijk maken door het verwijderen van specifieke reparatie-tussenproducten. HLTF stimuleert de tijdige verwijdering van het NER incisie complex en ingesneden schade-bevattend DNA na dubbele incisie, terwijl ATAD5-RLC verantwoordelijk is voor het ontladen van de DNA-klem PCNA na herstelsynthese. Onze resultaten laten daarbij zien dat tijdige verwijdering van reparatie-tussenproducten cruciaal is voor efficiënte reparatie van DNA.