Promotie M. (Mirjam) de With

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift:

In dit proefschrift worden studies beschreven die erop gericht zijn de kans op bijwerkingen tijdens de behandeling met chemotherapie uit de groep ‘fluoropyrimidines’ (namelijk capecitabine en 5- fluorouracil) en het cytostaticum irinotecan te verminderen. Zowel fluoropyrimidines als irinotecan zijn klassieke vormen van chemotherapie die, ondanks de opkomst van bijvoorbeeld immuuntherapie, nog steeds de hoeksteen zijn voor de behandeling van darm-, slokdarm- en alvleesklierkanker

De eerste chemotherapie bedoeld om kanker te behandelen werd ontwikkeld aan het begin van de 20e eeuw. Niet veel later, in 1957, werd 5-fluorouracil (5-FU) voor het eerst gebruikt in de kliniek. Capecitabine is goedgekeurd voor gebruik als chemotherapeuticum in 1998. Capecitabine wordt oraal ingenomen en vervolgens in 3 stappen omgezet in 5-FU, hetgeen vervolgens voor 80% wordt omgezet in een inactief afbraakprodukt (een zogenaamde metaboliet; door middel van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase; DPD) en voor een klein percentage in actieve metabolieten. Deze actieve metabolieten zorgen voor celdood van de kankercellen, maar ook schade aan gezonde lichaamscellen, waardoor bijwerkingen kunnen optreden. Irinotecan werd ook voor het eerst goedgekeurd in 1998 en wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van darm- en alvleesklierkanker. Irinotecan wordt door het enzym carboxylesterases omgezet in de actieve metaboliet SN-38. Vervolgens wordt SN-38 weer afgebroken door het enzym UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) in inactieve metabolieten. SN-38 zorgt dus voor celdood van de kankercellen, maar ook voor eventuele bijwerkingen.

Zowel fluoropyrimidines als irinotecan staan bekend om hun goede anti-kanker werking, maar ook om de grote kans op bijwerkingen zoals hand-voet syndroom (bij capecitabine), febriele neutropenie (bij irinotecan) en ernstige diarree (bij beide). Deze bijwerkingen kunnen zorgen voor het vroegtijdig moeten stoppen van de behandeling, ze beïnvloeden de kwaliteit van leven en kunnen zelfs fataal zijn voor de patiënt. Een te hoge blootstelling aan chemotherapie (in het bloed en gezonde weefsels) kan bijdragen aan het ontstaan van bijwerkingen. Het is dan ook altijd zoeken naar een goede balans tussen de effectiviteit (voldoende blootstelling aan het medicijn voor behalen van het anti-kanker effect) en toxiciteit (geen grenzen van de blootstelling overschrijden die kunnen zorgen voor bijwerkingen). Er zijn tal van factoren die de blootstelling aan chemotherapie kunnen beïnvloeden, zoals fysieke factoren (bijv. lichaamsgewicht, geslacht en leeftijd), omgevingsfactoren (bijv. levensstijl en co-medicatie) of genetische factoren. Dit laatste valt binnen de reikwijdte van dit proefschrift en zal daarom hieronder verder worden toegelicht.

Met (farmaco)-genetisch onderzoek wordt het effect onderzocht van de variatie in genen op de absorptie, de distributie, het metabolisme en de excretie van medicatie. Zo kunnen varianten in genen die coderen voor metaboliserende enzymen (eiwitten die zorgen voor de afbraak van medicatie) ervoor zorgen dat de enzymen een medicament minder goed kunnen afbreken, dan zou gebeuren wanneer die varianten niet aanwezig zijn. Het gevolg is dan (meestal) een verhoogde blootstelling aan het medicament, wat kan resulteren in het optreden van (ernstige) bijwerkingen. Dit maakt dat genetische factoren belangrijk zijn in de balans tussen effectiviteit en toxiciteit. In dit proefschrift worden studies beschreven waarin genetische factoren (varianten in genen) worden gebruikt en getest om de veiligheid tijdens de behandeling met fluoropyrimidines en irinotecan te verbeteren