Promotie M.A. (Melinda) Pruis

Samenvatting:

Kanker vindt zijn oorsprong in afwijkingen van het erfelijke materiaal van de cel; het DNA. Fouten in het DNA worden mutaties genoemd en ontstaan meestal door blootstelling aan stoffen of stralingen die schadelijk zijn voor het DNA, zoals roken, UV-straling, asbest en zware metalen. Als er voldoende fouten ontstaan in het DNA, kan een gezonde cel ontsporen naar een kankercel. Hiervoor moet het DNA beschadigd raken op plekken die de celgroei en celdeling beïnvloeden. Daarnaast zijn er nog tal van mutaties die bijdragen aan een duurzame groei van de kankercellen, bijvoorbeeld mutaties voor aanvullende bloedtoevoer voor de tumor of mutaties die zorgen dat de kankercel niet zichtbaar is voor het immuunsysteem. Het ontstaan van deze oncologisch gunstige mutaties is onderhevig aan een willekeurig proces en het duurt daarom tientallen jaren voordat een cel ontregelt op basis van deze mutaties. De meeste kankertypes zijn daarom ook geassocieerd met gevorderde leeftijd en bezitten velen mutaties. In een minderheid van de patiënten met kanker, ca. 20 -30%, is er sprake van kanker die gedreven wordt door één dominante mutatie. Deze type kankers komen over het algemeen voor bij een jongere populatie en lijken niet veroorzaakt te zijn door bijvoorbeeld roken. Dit betreft mutaties in een van de genen die een belangrijke rol spelen in celgroei, zoals Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) en Mesenchymal Epithelial Transition (MET). Een mutatie die ervoor zorgt dat het product van dit gen, namelijk een groeireceptor, continue actief is kan leiden tot een maligne cel. Het is onduidelijk waarom deze mutaties optreden. Het voordeel van dit type kanker, mutatie-gedreven kanker, is dat het gevoelig is voor doelgerichte behandelingen (genotype-gericht) die de specifieke groeireceptor blokkeren. Deze mutaties zijn niet orgaan-specifiek, maar sommige mutaties komen wel meer voor in het ene orgaan dan in het andere. De diagnostiek van deze mutaties (moleculaire diagnostiek) is pas sinds 10 à 20 jaar technisch haalbaar in de klinische praktijk. De opkomst van moleculaire diagnostiek en de snelle ontwikkeling vergen ook gecombineerde inzet van experts om te waarborgen dat patiënten de juiste behandeling en informatie krijgen. Daarom worden patiënten bij wie dit soort mutaties worden gevonden besproken in zogeheten ‘molecular tumor boards’ die bestaan uit o.a. (long-) oncologen, klinisch moleculair biologen in de pathologie, klinisch genetici, pathologen en apothekers. In deze thesis worden diverse aspecten van genotype-gerichte behandelingen belicht. In de introductie staat een uitgebreide uiteenzetting over de rol van DNA bij kanker, de geschiedenis van DNA-diagnostiek en de opkomst van de genotype-gerichte behandelingen, gevolgd door een inleiding per hoofdstuk. In het eerste deel van deze thesis worden studies beschreven die gericht zijn op het optimaliseren van patiënten-inclusie voor vroeg-klinische studies naar genotype-gerichte behandelingen en een Fase I studie van OMO-1, een MET-inhibitor. Het tweede deel bestaat uit 2 hoofdstukken over DNA-diagnostiek en de rol hiervan in het identificeren van patiënten voor doelgerichte therapie en bijbehorende prognostische factoren. In het laatste deel worden klinische gevolgen van doelgerichte behandelingen onderzocht, waaronder bijwerkingen en resistentiemechanismen.