Promotie M.T.A. (Monique) de Beijer

Proefschrift in het kort:

Het Hepatitis B virus (HBV) infecteert cellen van de lever, die ook wel hepatocyten worden genoemd. Wereldwijd zijn er ongeveer 250 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met HBV. Zo’n aanhoudende infectie kan leiden tot ernstige progressieve leverschade en leverkanker. De soort leverkanker waar HBV infectie aan kan bijdragen is hepatocellulair carcinoom (HCC), wat tevens de meest voorkomende soort van leverkanker is. Jaarlijks overlijden er wereldwijd ongeveer 820.000 mensen aan de gevolgen van een langdurige HBV infectie.

Op dit moment zijn er maar weinig opties om patiënten met chronische HBV of HCC te genezen. Over de jaren heen is echter duidelijk geworden dat het immuunsysteem veel potentie heeft om deze ziekten te bestrijden. Deze realisatie geeft veelbelovende opties om therapieën te ontwikkelen die het immuunsysteem stimuleren om specifiek de geïnfecteerde of kwaadaardige hepatocyten aan te vallen. Dit soort ‘antigeen-specifieke immuuntherapieën’ zijn gebaseerd op het feit dat een T-cel van het immuunsysteem een geïnfecteerde of kwaadaardige hepatocyt kan herkennen aan een HLA-molecuul op de hepatocyt waar een peptide (stukje HBV of tumor) in wordt gepresenteerd, waarna deze hepatocyt wordt aangevallen en opgeruimd.

Desalniettemin blijft het problematisch om een antigeen-specifieke immuuntherapie te ontwikkelen die effectief is bij het merendeel van de patiënten met HBV en/of HCC. Dit heeft verschillende oorzaken:

1. er zijn meerdere genetische variaties van HBV waardoor het virus tussen patiënten kan verschillen.
2. van de HBV epitopen (peptiden die een immuunreactie uitlokken) die dusver bekend zijn, binden veruit de meesten een specifiek HLA-molecuul terwijl het merendeel van de HBV patiënten dit HLA-molecuul niet op lichaamscellen tot expressie brengt.
3. er is onvoldoende kennis over welke HBV en HCC epitopen er in HLA-moleculen op de hepatocyt gepresenteerd worden.

Kortom, de vraag is dus vooral welke van HBV- of HCC- afkomstige peptiden zodanig zichtbaar zijn voor het immuunsysteem dat ze leiden tot een afweerreactie in het merendeel van de patiënten. In dit proefschrift hebben we ons vooral op deze vraag gericht om de afweerreactie tegen HBV en HCC beter te begrijpen en van daaruit bij te dragen aan de ontwikkeling van een effectieve antigeen-specifieke immuuntherapie.