Promotie P.A. (Patricia) Olofsen-Dieleman

Ernstige aangeboren neutropenie (SCN) is een erfelijke beenmerg stoornis veroorzaakt door een uitrijpingsdefect van neutrofielen. Mutaties (genetische veranderingen) in verschillende genen kunnen SCN veroorzaken. De meeste Europese SCN-patiënten hebben een mutatie in de genen ELANE (~50%) of HAX1 (~11%). SCN wordt gekarakteriseerd door een differentiatie blok ter hoogte van het promyelocyt stadium en een sterk tekort aan uitgerijpte neutrofielen in het bloed (<0.5x109 /L). Uitgerijpte neutrofielen zijn een belangrijk onderdeel van het primaire afweermechanisme van het lichaam en zorgen ervoor dat bacteriën en schimmels worden opgeruimd. Patiënten met SCN vertonen veel, ernstige en vaak ook levens-bedreigende bacteriële infecties die onder andere tandvlees-, oor-, longen huidontstekingen veroorzaken. Deze ontstekingen beginnen vaak al vier weken na de geboorte. Gelukkig is SCN een zeldzame aandoening (3-8,5 gevallen per miljoen individuen) en worden SCN-patiënten tegenwoordig effectief behandeld met de groeifactor CSF3 (ook bekend als G-CSF). CSF3-therapie resulteert in voldoende uitgerijpte neutrofielen in het bloed in meer dan 90% van de SCN-patiënten, waardoor hun kwaliteit van leven sterk verbeterd. Verontrustend is wel dat SCN-patiënten die behandeld worden met CSF3 een sterk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML). Tijdens de leukemische progressie van SCN worden vaak nieuw verkregen mutaties gevonden in de receptor voor CSF3 (CSF3R). Deze mutaties resulteren in een verkorte vorm van de receptor waardoor deze niet meer afgebroken kan worden en op een andere manier signaleert. Deze mutante CSF3R klonen zijn vaak al jaren voor de ontwikkeling van MDS/AML in het lichaam aanwezig en regelmatig worden er zelfs meerdere kleine CSF3R-mutant klonen gevonden. Op het moment dat SCN-patiënten gediagnosticeerd worden met MDS of AML hebben ze vaak, bovenop de CSF3R-mutatie, ook een mutatie verkregen in het gen RUNX1. RUNX1 is een transcriptiefactor welke erg belangrijk is voor de vorming van bloedcellen. Het werk beschreven in dit proefschrift focust zich op de mechanismen die betrokken zijn bij de leukemische progressie van SCN door deze verschillende stappen in geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) en muizen na te bootsen.

De promoties vinden, in verband met het coronavirus, niet op de gebruikelijke wijze publiekelijk plaats in de Senaatszaal of in de Professor Andries Queridozaal. De kandidaten zullen hun proefschrift in een klein gezelschap of online verdedigen.