Promotie R. (Roger) Mulet Lázaro

Samenvatting:

Hematopoëse is de vorming van bloedcellen en bloedplaatjes door de differentiatie van hematopoëitische stamcellen. Hierbij is het aansturen van het juiste transcriptionele programma tijdens dit differentiatieproces door epigenetische mechanismen van essentieel belang. Verstoringen in deze mechanismen leiden tot deregulatie van genen die van belang zijn bij de proliferatie of differentiatie, wat uiteindelijk kan leidden tot leukemie. Het belang van epigenetische factoren, blijkt uit het feit dat bijna 75% van de acute myeloïde leukemie (AML)-patiënten mutaties in epigenetische regulatoren heeft. De term epigenetica is geïntroduceerd door Waddington, die epigenetica beschreef als een landschapsmodel waarin cellen werden voorgesteld als knikkers die zich tijdens de ontwikkeling specialiseren door in verschillende groeven van een heuvel af te rollen. Inmiddels begrijpen we steeds beter hoe epigenetica werkt. Tegenwoordig weten we dat epigenetica bestaat uit meetbare gegevens zoals DNA-methylatie, histon-acetylatie en binding van transcriptiefactoren. Door de komst van next generation sequencing (NGS) technieken kan de moleculair bioloog tegenwoordig het epigenetische landschap van een heel genoom in kaart brengen, zelfs tot op het niveau van een enkele cel. Echter, deze ongekende hoeveelheid aan nieuwe data brengt nieuwe uitdagingen met zich mee en dan vooral op het gebied van data-analyse en de interpretatie ervan. Bioinformatica is tegenwoordig een onmisbare discipline om deze uitdagingen aan te gaan. Het onderzoek in dit proefschrift beschrijft zowel de moleculaire biologie alsmede de bioinformatica om de rol van transcriptiefactoren in hematopoëse te begrijpen, mechanismen van enhancer-herpositionering in leukemie te bestuderen en epigenetische processen in leukemogenese te onderzoeken.