Promotie S. (Sanne) Noort

Proefschrift in het kort:

Het doel van dit proefschrift was om kinderen met AML zonder bekende genetische afwijkingen te karakteriseren, wat ongeveer 30% van alle kinderen met AML omvat. Op deze manier proberen we de patienten beter te stratificeren en kunnen we potentieel nieuwe behandelingen ontwikkelen om kinderen een optimale behandeling te geven en de overleving te verbeteren. Hiervoor hebben we next-generation sequencing, zoals whole exome-, whole genome en RNA sequencing gebruikt. Met deze technieken hebben we mutaties en translocaties gevonden in 65% van de patienten waarin eerder geen drijvende mutatie kon worden gevonden. Sommigen van deze afwijkingen zijn geassocieerd met een slechte overleving, zoals ERG-herschikkingen en NUP98-KDM5A, terwijl anderen juist een betere overleving hebben dan gemiddeld, zoals RUNX1-CBFA2T3. Daarnaast vonden we overeenkomsten tussen AML en andere vormen van kanker. Zo vonden we een overlap tussen T-cel acute lymfoblastische leukemie en AML. Daarnaast bleek dat het gen-expressie profiel van ERG-herschikkingen vergelijkbaar was met dat van Ewing Sarcoma, een soort botkanker. Tot slot onderzochten we ook GATA1 mutaties in pasgeborenen met Down syndroom, aangezien zij een hoger risico hebben op het ontwikkelen van transient myeloide dysplasie en later myeloide leukemie. Deze mutaties werden onderzocht met behulp van targeted deep sequencing, waarmee we aantoonden dat deze techniek gevoeliger is voor het detecteren van TMD en meegenomen moet worden in de standaard diagnostiek. In conclusie hebben we laten zien dat next-generation sequencing een belangrijke tool is waarmee we genetische afwijkingen kunnen detecteren die de overleving van kinderen met AML beinvloeden.