Promotie S. (Sophie) Ottema

Acute Myeloïde Leukemie(AML) is een kanker van het bloed dat vooral de myeloïde lijn van de witte bloedcellen aantast. AML is een heterogene ziekte met sterke variatie in het succes van de behandeling en overleving van de patiënt. Verschillende risicogroepen worden onderscheiden op basis van o.a. genetische afwijkingen die gevonden worden in de leukemie cellen. In het onderzoek gepresenteerd in dit proefschrift hebben wij een AML groep bestudeerd waarin verschillende afwijkingen van de lange arm van chromosoom 3 worden gezien wat leidt tot de overexpressie van het gen EVI1.  Deze overexpressie resulteert in een blokkade van de normale hematopoëtische differentiatie van de myeloïde witte bloed cellen, wat AML veroorzaakt. Deze subgroep van patiënten is meestal ongevoelig voor behandeling en hebben slechte overlevingskansen. Het mechanisme wat EVI1 overexpressie veroorzaakt is bestudeerd om uiteindelijk betere behandelingsopties te kunnen ontwikkelen. We toonden aan dat hoewel de chromosomale herschikkingen van de EVI1-locus verschillen tussen de patiënten, het mechanisme van transcriptionele activering van EVI1 in hoge mate vergelijkbaar is. Veel van de translocaties, inversies, inserties of andere (complexe) chromosomale herschikkingen leidde tot het kapen van een sterke enhancer van een ander myeloïd actief gen door EVI1, wat resulteerde in oncogene overexpressie. In ons onderzoek hebben we CRISPR-Cas9 technologie gebruikt om verschillende AML cel modellen met chromosomale afwijkingen in de EVI1-locus te maken. Met deze modellen hebben we laten zien welke regulerende sequenties een essentiële rol spelen in enhancer-promoter interactie en EVI1-activatie. De gevonden overeenkomsten tussen deze patiënten met EVI1 overexpressie zouden kunnen pleiten voor een gelijke (nieuwe) behandeling. De model systemen die we hebben ontwikkeld in ons onderzoek kunnen gebruikt worden om medicijnen te screenen op effectiviteit voor deze groep van AML patiënten.

De promoties vinden niet op de gebruikelijke wijze publiekelijk plaats in de Senaatszaal op campus Woudestein of in de Professor Andries Queridozaal op het Erasmus MC. De kandidaten zullen hun proefschrift in een klein gezelschap of online verdedigen.