Promotie S.C. (Steven) Koetzier

Samenvatting:

Multiple sclerose (MS) is een chronische ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel (CZS), waarin  afweercellen genaamd T- en B-cellen zorgen voor schade aan zenuwbanen wat leidt tot neurologische klachten. Het wordt onvoldoende begrepen hoe deze afweercellen vanuit het bloed worden aangezet om het CZS binnen te treden. In dit proefschrift is er onderzocht welke genetische en hormonale factoren bijdragen aan de ontwikkeling van brein-infiltrerende T- and B-cellen in MS. Allereerst is er onderzocht hoe een MS-geassocieerde genetische risicovariant van RUNX3 van invloed is op de functie van cytotoxische T-cellen. Dit onderzoek liet zien dat deze variant bijdraagt aan een vroegtijdige breinweefsel-residentie fenotype van CD8+ T-cellen. In het tweede deel van dit proefschrift is er aangetoond dat een brein-infiltrerende CD4+ T-cel genaamd Th17.1 resistent is voor behandeling met kunstmatig stress-hormoon (glucocorticoïde), welke standaard gegeven worden om MS aanvallen te onderdrukken. De glucocorticoïd resistentie van Th17.1 kon in kweeksystemen teniet worden gedaan door ze tegelijktijdig bloot te stellen aan hoge concentraties vitamine D en het vrouwelijke hormoon progesteron. De aanwezigheid van deze hormonen neemt tijdens de zwangerschap toe en kort na de bevalling neemt dit weer af, wat respectievelijk gepaard gaat met een verlaagd en verhoogd risico op een MS aanval. In het derde deel laten we zien dat de mate van onderdrukking van Th17.1 en niet zozeer B cellen tijdens zwangerschap voorspellend is of een MS patiënt wel of geen aanval krijgt na zwangerschap. De resultaten van deze studies dragen bij aan een beter begrip van de oorzaak en behandeling van MS.