Promotie S.P. (Sai) Lau

Samenvatting:

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is een van de belangrijkste oorzaken van aan kanker-gerelateerde sterfte en de incidentie ervan neemt toe. Conventionele behandelmethoden zijn niet in staat om een langetermijnoverleving te bewerkstelligen. De 5-jaarsoverleving van PDAC is 8,5%.

In dit proefschrift willen we nieuwe immunotherapeutische opties voor PDAC onderzoeken. We hebben het gebruik van dendritische cel (DC)-vaccinatie onderzocht, aangezien DC’s in aantal gelimiteerd zijn en DC-gemedieerde T-cel activatie is aangetast tijdens pancreascarcinogenese. We onderzochten eerst de werkzaamheid van allogene tumorlysaat-DC-vaccinatie in een laag-immunogeen PDAC-muismodel om preklinische ondersteuning voor onze rationale te verkrijgen. De vondst van kruisreactieve tumorspecifieke T-cel responsen ondersteunde de toepassing van DC-vaccinatie in de REACtiVe studies. In de REACtiVe-1 studie richtten we ons op patiënten met gereseceerde ziekte en we toonden aan dat DC-vaccinatie veilig was en door behandeling tumorspecifieke T-celresponsen geïnduceerd konden worden gevonden. Aangezien de meerderheid van de patiënten niet-reseceerbare ziekte heeft hebben we ook onderzocht of modulatie van de tumor micro-omgeving de T-celimmuniteit kan verbeteren. Klinisch effectieve antitumorresponsen konden in ons muismodel worden gevonden wanneer DC-therapie werd gecombineerd met een anti-CD40-agonist. Derhalve is de REACtiVe-2 studie geïnitieerd; hier onderzoeken we de veiligheid en werkzaamheid van DC/anti-CD40 combinatietherapie voor patiënten met gemetastaseerde ziekte. Dit onderzoek loopt momenteel. Daarnaast hebben we behandeling door hitte-geïnactiveerde mycobacterie in combinatie met stereotactische lichaamsbestraling onderzocht in patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker. Dit was veilig en veroorzaakte voorbijgaande lymfodepletie en tekenen van immuunactivatie (LAPC-2 studie).