Promotie Y. (Yongxin) Liang

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift: 

Milde hyperthermie (39–43 °C) versterkt de effectiviteit van radio- en chemotherapie door het herstel van DNA-schade te verstoren. Een cruciaal mechanisme hierbij is de door hitte geïnduceerde afbraak van BRCA2, een onmisbaar eiwit voor homologe recombinatie. De klinische toepassing wordt echter beperkt door thermotolerantie en activatie van de hitteschokrespons. Dit proefschrift onderzoekt hoe remming van deze beschermende mechanismen hyperthermiebehandelingen kan verbeteren en brengt de moleculaire gevolgen van hittestress in kaart.

In cervixkankercellijnen en een preklinisch muismodel tonen we aan dat de HSP90-remmer ganetespib de werking van hyperthermie versterkt. Deze combinatie bevordert de afbraak van BRCA2, gaat thermotolerantie tegen en verlaagt de benodigde thermische dosis voor een therapeutisch effect. Via kwantitatieve proteomics laten we zien dat hittestress leidt tot ingrijpende veranderingen in ubiquitinatie, wat processen zoals DNA-herstel, RNA-verwerking en eiwithomeostase beïnvloedt. Daarnaast analyseren we de rol van specifieke BRCA2-domeinen en de invloed van de W31R-variant op reparatiecapaciteit en RAD51-rekrutering onder stress.

Samenvattend bieden deze studies nieuw inzicht in de verstoring van genoomstabiliteit en proteostase door hyperthermie. Tevens tonen ze aan dat HSP90-remming de therapeutische waarde van hyperthermie aanzienlijk kan vergroten. Dit werk vormt een basis voor de ontwikkeling van geoptimaliseerde combinatietherapieën en verfijnde behandelstrategieën.