Promotie Y. (Yunlong) Li

Proefschrift in het kort:

Hepatitis E blijft een grote uitdaging voor de volksgezondheid die wereldwijd een enorme last van morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt. Aangezien de beperkte behandelingsopties beschikbaar zijn, is er een klinische behoefte aan de verdere ontwikkeling van nieuwe antivirale therapieën tegen HEV-infectie. Herbestemming van geneesmiddelen is naar voren gekomen als een aantrekkelijke strategie om nieuwe toepassingen voor bestaande geneesmiddelen te ontdekken. Er is dus een duidelijke behoefte aan het ontwikkelen van medicijnhergebruik van bestaande medicatie voor de behandeling van HEV-infectie en het begrijpen van het potentiële werkingsmechanisme van krachtige anti-HEV-kandidaten. In dit proefschrift stel ik voor om systematisch te screenen in een bibliotheek van veilig-in-mens breed-spectrum antivirale middelen (BSAA's) en de bestaande medicijnen die gemakkelijk in de kliniek kunnen worden gebruikt, opnieuw te gebruiken. Ik identificeerde verschillende krachtige remmende HEV-agentia en concentreerde me op de belangrijkste kandidaten van HEV-remmers. In Hoofdstuk 5 identificeerde ik gemcitabine, een veelgebruikt medicijn tegen kanker, dat HEV-infectie krachtig remt. Onverwacht functioneert het door de activering van een interferon-achtige respons via STAT1-fosforylering, maar het is onafhankelijk van Janus-kinasen. In Hoofdstuk 6 vond ik ivermectine, een door de FDA goedgekeurd antiparasitair medicijn, effectief HEV-infectie remt en het werkingsmechanisme van ivermectine is geassocieerd met het kerntransporteiwit importine α1 van de gastheer. In Hoofdstuk 7 liet ik zien dat macrolide antibioticum azithromycine een krachtige HEV-remmer is, en dat de anti-HEV-activiteit van azithromycine onafhankelijk is van de inductie van interferon-achtige respons. In Hoofdstuk 8 heb ik niclosamide bestudeerd, een veelgebruikt anthelminticum, als een krachtige remmer van HEV-replicatie door de NFκB-signalering te remmen, maar onafhankelijk van STAT3. Deze bevindingen bieden nieuwe strategieën om nieuwe antivirale therapieën te ontwikkelen voor de bestrijding van HEV-infectie.