Promotie B.G. (Belinda) Spoto

In dit proefschrift laten epidemiologische en genetische analyses zien dat insuline resistentie, inflammatie en oxidatieve stress cruciale pathofysiologische paden zijn en een verhoogde gevoeligheid voor ongunstige cardiovasculaire (CV) uitkomsten en mortaliteit mediëren in hoog-risicopopulaties voor cardiovasculaire aandoeningen (CVZ) en overmatige mortaliteit. In het bijzonder, laten de bevindingen van de cross-sectionele studie zien dat de rol van het abdominale subcutane vetweefsel (SAT) een belangrijkere rol heeft dan het visceraal vetweefsel (VAT) met betrekking tot inflammatoire genexpressie. Hierbij is de hypothese gegenereerd dat de lokalisatie van de vetophoping relevant is voor het risico van inflammatie en daarmee het risico op CV-complicaties. Daarnaast is gevonden dat een polymorfisme in het ectonucleotide pyrofosfatase / fosfodiesterase 1 (ENPP1) gen, een genetische marker van insulineresistentie geassocieerd met myocardiale hypertrofie en LV concentrische remodellering bij dialysepatiënten, de relatie tussen een myocardiaal pro-fibrotisch cytokine, de weefselremmers van metalloproteinase 1 (TIMP-1), en linker ventrikel (LV) geometrie en functie modificeert. De cruciale rol van vetmassa in het verhoogde risico op nadelige en/of fatale klinische gebeurtenissen is tevens prospectief onderzocht bij zowel personen met chronische nierziekte (CKD) als eind stadium nierfalen (ESKF). Met betrekking tot de endocriene functie van het vetweefsel, toont een onderzoek in een cohort van patiënten met nierfalen een wederzijds verband tussen resistine en adiponectine (ADPN) bij het bepalen van overlijden en CV-events. Het risico voor mortaliteit door alle oorzaken en de CV mortaliteit dat wordt weergegeven door een forse toename in plasma resistine en afhangt van de ADPN-concentratie in het plasma, is duidelijk bij patiënten met lage niveaus van ADPN maar afwezig bij patiënten met hoge niveaus van deze adipokine. In overeenstemming met dit bewijs, droeg de variabiliteit van het vetmassa- en het obesitas-geassocieerde (FTO) gen, een genetische biomarker van diabetes en hypertensie, bij aan de mortaliteit in drie cohorten van patiënten met CKD. In de context van inflammatie als een trigger voor CV-complicaties, toonde de prospectieve follow-up van patiënten met CKD een sterke en significante associatie tussen interleukine-6 (IL-6) en fatale en niet-fatale CV-gebeurtenissen. Omdat serum IL-6 niveaus genetisch zijn gereguleerd, was het noodzakelijk om een Mendeliaanse randomisatiemethode te gebruiken die een functioneel polymorfisme in het IL-6-gen als instrumentele variabele exploiteerde: mijn bevindingen ondersteunen sterk dat de associatie tussen serum IL-6-niveaus en CV-complicaties causaal van aard is. Ten slotte is de rol van oxidatieve stress op CV-risico en mortaliteit onderzocht in een cohort van gezonde ouderen, omdat veroudering bij uitstek het resultaat is van ongebalanceerde pro-oxidantprocessen. In de deelnemers aan de Invecchiare in Chianti-studie kwam gamma-glutamyltransferase (GGT), een veelzijdige biomarker van oxidatieve stress, naar voren als een risicofactor voor mortaliteit door alle oorzaken en CV mortaliteit onafhankelijk van leverziekte en alcoholinname. Bovendien versterkten circulerende geoxideerde lipoproteïnen met lage dichtheid (oxLDL) het effect van GGT op de ongunstige gezondheidsresultaten. Dit ondersteunt het idee dat GGT mogelijk ten grondslag ligt aan een mechanisme dat de toxische effecten van oxLDL op het vasculaire systeem vergroot of, vice versa, dat oxLDL de atherogene eigenschappen van GGT vergroot. 

De openbare verdediging zal plaatsvinden in de Senaatszaal, 1e verdieping Erasmus Building, Campus Woudestein. De ceremonie zal exact om 11.30 uur beginnen. Gezien het plechtige karakter van de bijeenkomst adviseren wij om kinderen onder de 6 jaar niet naar het eerste gedeelte van de ceremonie mee te nemen.