Promotie C.L. (Louwrens) Braal

Proefschrift in het kort:

Kanker is een complex ziektebeeld en gaat gepaard met een hoge mortaliteit. Onder vrouwen is borstkanker de meest voorkomende gediagnostiseerde vorm van kanker. Geneesmiddelen spelen een essentiële rol bij de behandeling van borstkanker. Tamoxifen is een relatief oud geneesmiddel en wordt beschouwd als een van de eerste doelgerichte therapieën binnen de oncologie. Tamoxifen wordt voornamelijk in de adjuvante behandeling toegepast, dus als nabehandeling na het operatief verwijderen van de borstkanker, en resulteert in een lagere kans op ziekteterugkeer.

Recentelijk zijn de cyclin-dependent kinase 4 en 6 (CDK4/6) remmers – palbociclib, ribociclib en abemaciclib – toegevoegd aan het farmacotherapeutisch arsenaal voor de behandeling van lokaalgevorderde of uitgezaaide (gemetastaseerde) borstkanker. CDK4/6 remmers grijpen aan op de celdeling van kankercellen en remmen daarmee specifiek de groei van kankercellen.

Zowel tamoxifen als de verschillende CDK4/6 remmers worden toegediend in de orale toedieningsvorm als tablet of capsule. Een verschil in absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van een oraal geneesmiddel resulteert in een hoge interindividuele variabiliteit in geneesmiddelconcentratie. Het is wenselijk om geneesmiddelen binnen een bepaalde bandbreedte te doseren. Patiënten met een lage blootstelling aan een geneesmiddel hebben een verhoogd risico op verminderde effectiviteit, terwijl patiënten met een hoge blootstelling juist meer kans hebben op (ernstige) bijwerkingen. Ondanks grote verschillen tussen patiënten worden deze geneesmiddelen in de standaardzorg in een vaste dosis gegeven.

In het algemeen was er beperkte informatie op het gebied van toegepaste individuele farmacotherapie van zowel tamoxifen als de CDK4/6 remmers beschikbaar bij de start van dit onderzoek. In dit proefschrift staat de optimalisatie van de farmacotherapie voor individuele patiënten met borstkanker centraal. In onderstaande hoofdstukken van dit proefschrift worden resultaten van klinische studies beschreven om medicamenteuze behandeling met tamoxifen (deel 1) of een CDK4/6 remmer (deel 2) te optimaliseren voor de individuele patiënt met borstkanker. In dit proefschrift worden verschillende voorbeelden genoemd om zowel vanuit een farmacokinetisch als een farmacodynamisch perspectief handreikingen te doen om farmacotherapie in meerdere mate te individualiseren voor patiënten.