Promotie J.C. (Judith) Birkhoff

Uitgebreid onderzoek met behulp van conditionele knockout (cKO) muismodellen in verschillende celtypes, waaronder neuronen en gliale cellen in het centrale en perifere
zenuwstelsel (CZS, PZS), en variërend van embryonale tot vroeg-postnatale of volwassen muisstudies, hebben de multidomein zinkvinger transcriptiefactor Zeb2 geïdentificeerd als een kritieke regulator van celbestemming en -maturatie. In deze thesis wordt eerst een bijgewerkt overzicht over Zeb2 gepresenteerd. Zeb2 werkt in de celkern als een negatieve regulator van differentiatie-inhiberende groeifactor signalering. Zo is in een functionele in vivo analyse aangetoond dat Zeb2 cruciaal is voor het opwekken van de noodzakelijke anti-BMP en anti-Wnt activiteiten tijdens myelinogenese in het embryonale CZS (de hersenen en ruggengraat). Daarnaast zijn ook Zeb2-gecontroleerde anti-Notch en anti-Sox2 activiteiten aangetoond tijdens de myelinisatie en re-myelinisatie door volwassen Schwanncellen in het PZS. In gekweekte pluripotente embryonale stamcellen (ES cellen) van de muis komt Zeb2 niet detecteerbaar tot expressie, maar Zeb2 mRNA-expressie neemt toe wanneer de cellen differentiëren. Deze toename is nodig voor het onderdrukken van de belangrijkste pluripotentie genen en van Cdh1, om zo de overgang van epitheelcellen naar mesenchymale cellen (het EMT-proces) mee te kunnen reguleren. Deze beide processen zijn gecompromitteerd in Zeb2-KO muis ES cellen, die als epiblast stamcel-achtige cellen blokkeren en de geprimede pluripotentie status niet kunnen verlaten. Deze cellen kunnen dus niet meer differentiëren naar neuroectoderale celtypes, maar reageren ook niet op inductie van algemene differentiatie. In patiënten leidt haplo-insufficiëntie van ZEB2 tot het
Mowat-Wilson Syndroom (MOWS, OMIM #235730), een monogenetisch en zeldzaam syndroom dat vaak wordt geassocieerd met verstandelijke beperking, epilepsie, ziekte van Hirschsprung (door ZEB2-deficiëntie in de neurale lijst cellijn), en meerdere andere aangeboren afwijkingen. Dit onderzoek is een significante stap voorwaarts in het verder ontwikkelen en intenser gebruiken van cellulaire modellen voor functionele studies van Zeb2 en MOWS. Daarnaast worden er in deze thesis zowel muis als humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS cellen) gebruikt in verschillende omics-type experimenten om zo de regulatie van Zeb2 op gen- en eiwitniveau, en om de actiemechanismen van Zeb2 te bestuderen tijdens neurale differentiatie in een gezonde en een MOWS context.

De promoties vinden niet op de gebruikelijke wijze publiekelijk plaats. Er is aan kandidaat een livestreamlink verstrekt. De ceremonie zal exact om 10.30 uur beginnen.