Promotie S. (Soheil) Yousefi

Samenvatting: Naarmate de sequencingkosten dalen, zal whole genome sequencing (WGS) vaker routinematig worden toegepast voor de diagnostiek van patiënten met vermoedelijk genetische ziekten in het veld van de klinische genetica. Deze studies bieden de mogelijkheid om regio's van ons genoom te onderzoeken die momenteel met de huidige technologieën, zoals whole exome sequencing (WES), niet worden geëvalueerd, zoals niet-coderende regio's buiten de eiwitcoderende genen. Varianten in deze regio's buiten het exoom, zijn uitstekende kandidaten waarin genetische varianten zouden kunnen bijdragen tot het fenomeen van ”missing heritability”. Onafhankelijk van de precieze indicatie voor genetische tests wordt namelijk in het algemeen bij ongeveer 50% van de van een genetische aandoening verdachte personen, met inbegrip van neurologische ontwikkelingsstoornissen, geen moleculaire diagnose gesteld, en het lijkt waarschijnlijk dat ten minste een deel van deze missing heritability wordt veroorzaakt door veranderingen in het niet-coderende genoom. Bijzonder interessante delen van dat niet-coderende genoom zijn enhancers, dat zijn niet-coderende elementen die er voor zorgen dat de genen die zij reguleren op het juiste moment aan en uit gaan, ook wel regulatie van correcte spatio-temporele genexpressie genoemd. Een toenemend aantal studies heeft afwijkingen van dergelijke enhancers in verband gebracht met ziekten bij de mens, maar nog steeds wordt het onderzoek hiervan op grote schaal in een klinische setting belemmerd. Een van de belangrijkste redenen hiervoor is dat het nog steeds een uitdaging is om de locatie en de activiteit van functionele enhancers genoombreed te voorspellen. Gezien deze hindernissen is het zelfs nog moeilijker om het effect van genetische varianten in dergelijke niet-coderende regulerende elementen te interpreteren. Het is dus van cruciaal belang om niet-coderende regulatorische elementen beter functioneel te annoteren, aangezien dit de interpretatie van genetische varianten die buiten het exoom in WGS studies worden geïdentificeerd, aanzienlijk zal vergemakkelijken.
In dit proefschrift heb ik getracht een deel van de ontbrekende erfelijkheid in neurologische ontwikkelingsstoornissen op te lossen, gebruik makend van bioinformatische benaderingen. Naast het onderzoek naar een nieuw epilepsie syndroom en onderzoek gericht op het ophelderen van de regulatie van het betrokken gen, heb ik genomische sequenties onderzocht en geprioriteerd die implicaties hebben in genregulatie tijdens de ontwikkelingsstadia van het menselijk brein, met als doel een atlas te creëren van niet-coderende regulatoire elementen met een hoge betrouwbaarheid, die toekomstige studies kunnen gebruiken om genetische varianten op pathogeniciteit te beoordelen in genetisch onverklaarde individuen die lijden aan vermoedelijk genetische neurologische ontwikkelingsstoornissen.